打破安全性壁垒：英矽智能提名新一代小分子GIPR拮抗剂ISM1354

英矽智能在生成式AI平台驱动下提名ISM1354——一款靶向GIPR的全新小分子临床前候选化合物（PCC），潜在用于肥胖、2型糖尿病及心血管疾病；临床前数据显示其口服生物利用度达75%–104%，相较同靶点分子血浆暴露提升至少18倍且安全窗口显著更宽。

在人口老龄化加速、肥胖及代谢疾病治疗需求持续攀升的背景下，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物迎来爆发式增长——替尔泊肽以2025年度365.07亿美元的销售额问鼎全球新“药王”。为推动减重治疗向长效化、精准化演进，业界提出将GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）拮抗剂与GLP-1疗法联用，在减少脂肪的同时保留肌肉；但近期多款GIPR候选药物因毒性与耐受性问题止步临床，凸显了该领域的研发挑战。

由生成式AI驱动的临床阶段生物医药公司英矽智能（Insilico Medicine，HKEX：3696）宣布提名ISM1354——一款AI驱动、靶向GIPR的全新小分子临床前候选化合物（PCC），潜在用于肥胖、2型糖尿病及相关代谢疾病，并有望拓展至心血管疾病领域。值得一提的是，英矽智能今年1月已提名另一款GIPR拮抗剂ISM0676，其在人源化小鼠模型与司美格鲁肽（Semaglutide）联用时展现出最高31.3%的减重效果；相比之下，ISM1354在保持强劲减重药效的同时，于药代动力学与体内/外安全性上实现多维度优化。

生成式AI正展现出破解复杂新药研发难题的巨大潜力。由于GIPR结构与功能机制复杂，小分子GIPR拮抗剂的研发始终面临较高技术门槛，其候选药物的发现与成药性优化均具有较大挑战性，而我们利用Pharma.AI平台的高效分子生成与优化能力，在极短时间内成功克服了这些瓶颈，成功提名新一代GIPR拮抗剂ISM1354，这样速度与质量并重的突破十分令人鼓舞。

依托自有生成化学平台Chemistry42，研发团队在分子生成与优化中整合多个预测模块，兼顾活性、选择性与安全性；利用药物性肝损伤（DILI）预测模型前置筛选更优安全性特征的候选分子，并结合自由能微扰（FEP）进行亲和力预测与排序，经多轮设计-合成-测试-分析（DMTA）迭代后锁定ISM1354。

临床前研究显示，ISM1354在小鼠、大鼠、犬及猴等多个种属中均表现出优异且一致的药代动力学性质，口服生物利用度达75%–104%；在相同给药剂量下，其血浆暴露量较临床阶段同靶点分子提升至少18倍。在体外安全性上，ISM1354对OATP1B1的抑制显著降低；在原代人和猴肝细胞中，即便在200 μM浓度下仍仅对细胞活力产生极小影响，而同靶点分子在人和猴肝细胞中的IC50分别约为25 μM和20 μM——表明其具有显著更宽的体外安全窗口与更低的潜在肝毒性风险。非GLP猴毒理评估中未见明显毒性信号，安全边际（MOS）约45倍。

肥胖不是一种孤立的健康问题，它还是很多疾病的诱因，而且脂质代谢紊乱本身就是生物学衰老的核心标志之一。我认为，GLP-1类疗法有望成为首批可规模化普及的“长寿药物”，这是个难以用金钱衡量的巨大机会。然而，我们绝不能以牺牲生命体能和肌肉质量为代价来换取体重的下降，这是长期的行业痛点。

关于英矽智能

英矽智能是一家全球先锋生物科技公司，致力于整合人工智能和自动化技术，加速药物发现并推动生命科学领域的创新，赋能人类更长久更健康的生活。2025年12月30日，公司于香港联交所主板挂牌上市，股票代码：03696.HK。利用自主研发的Pharma.AI平台和先进的自动化生物学实验室，英矽智能正在为纤维化、肿瘤学、免疫学、疼痛、肥胖和代谢紊乱等未满足的疾病领域提供创新药物解决方案。更多信息，请访问网站www.insilico.com。