FDA 批准 Lyrfigtu（lirafugratinib）用于 FGFR2 胆管癌，药明康德 RCS 共价化学与氟化学平台赋能精准新药开发
2026年9月23日，FDA批准Elevar Therapeutics开发的高选择性、不可逆FGFR2抑制剂Lyrfigtu（lirafugratinib）上市，用于既往接受过治疗、携带FGFR2基因融合或其他重排的不可切除、局部晚期或转移性胆管癌成人患者。1/2期ReFocus研究显示ORR 46%、中位DOR 11.8个月、中位PFS 11.3个月。药明康德研发化学服务部（RCS）依托共价化学发现平台与氟化学平台，为这类精准药物提供从分子设计到候选化合物推进的一体化化学支持。
2026年9月23日，美国FDA批准Elevar Therapeutics开发的高选择性、不可逆FGFR2抑制剂Lyrfigtu（lirafugratinib）上市，用于治疗既往接受过治疗、携带FGFR2基因融合或其他重排的不可切除、局部晚期或转移性胆管癌成人患者。Lirafugratinib最初由Relay Therapeutics开发，2024年底Elevar Therapeutics获得其全球开发和商业化权益。
此次批准主要基于1/2期ReFocus研究的结果。在114例既往未接受FGFR抑制剂治疗、携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者中，经独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为46%，中位缓解持续时间（DOR）为11.8个月，中位无进展生存期（PFS）为11.3个月。
从“照片”到“电影”：蛋白质动态差异打开 FGFR2 选择性窗口
FGFR即成纤维细胞生长因子受体家族，其成员FGFR1、FGFR2和FGFR3的激酶结构域高度相似。传统的X射线晶体结构分析显示，这几个蛋白的药物结合口袋十分相似，这为设计高选择性FGFR2抑制剂带来了挑战——尤其是要避免对FGFR1和FGFR4的非预期抑制，因为这两种脱靶分别与高磷血症、腹泻等不良反应相关。
研究人员换了一个角度：如果几个蛋白的静态结构看起来相似，它们“动起来”是否也一样？通过长时间尺度分子动力学模拟，研究人员观察到FGFR1和FGFR2邻近药物结合位点的P-loop具有不同的动态行为。传统晶体结构更像是给蛋白质拍了一张“照片”，而分子动力学模拟则记录了一段“电影”。正是在这段“电影”中，研究团队找到了设计高选择性抑制剂的新思路。
利用FGFR1和FGFR2的动态差异，研究人员设计出一款候选共价抑制剂：在FGFR2中，该分子更容易以适合发生共价反应的方式接近P-loop上的Cys491，而在FGFR1中，其构象则不利于这一反应发生。最终得到的lirafugratinib在体外对FGFR2表现出较高的选择性——相较于FGFR1约为250倍，相较于FGFR4则超过5000倍。
一个氟原子：把先导化合物打磨成候选药物
找到提高靶点选择性的方法，还并不意味着获得了理想的候选药物。经过多轮结构优化，研究人员得到了表现不错的先导化合物compound 10，但要进一步推进为最终候选药物，仍需改善分子的综合性质。最终，研究人员在compound 10的特定基团上增加了一个氟原子，从而诞生了lirafugratinib。
论文数据显示，与compound 10相比，lirafugratinib的活性和选择性进一步改善，同时在理化性质、DMPK和脱靶特征等多个维度呈现出更好的综合表现。一个看似微小的结构变化，带来了候选药物在活性、选择性、药代动力学和可开发性之间的更好平衡。
从“尽量避免”到常用工具箱：共价药物的演进
共价药物的历史比现代精准治疗更早，但由于这类分子能与蛋白形成较为持久的化学键，研发人员曾担心反应性过高可能导致非特异性蛋白结合，进而带来安全风险。因此，在相当长一段时间里，“共价”并不是药物设计中最受欢迎的标签。
2013年，BTK共价抑制剂ibrutinib获FDA批准，推动了靶向共价抑制剂重新受到关注。随后，针对EGFR的osimertinib等共价抑制剂陆续获批；2021年，sotorasib成为首款获FDA批准的KRAS G12C抑制剂。2025年发表的一篇综述统计显示，在FDA当时批准的88款蛋白激酶抑制剂中，已有11款能够与靶点形成不可逆共价复合物，共价机制正从过去谨慎对待的策略，逐渐进入药物化学家的常用工具箱。
现代靶向共价抑制剂的设计逻辑是：分子的非共价部分首先识别并结合目标蛋白，将经过精细调节的反应基团——共价弹头（warhead）——带到特定氨基酸附近，再发生共价反应。通过将靶点识别与共价反应相结合，研究人员能够更有针对性地设计分子的结合方式、反应性与选择性。Lirafugratinib正是这一设计思路的具体体现。
药明康德 RCS：共价化学与氟化学的一体化赋能
在靶向共价抑制剂这一不断发展的创新药物研发方向中，药明康德研发化学服务部（Research Chemistry Services，RCS）构建了覆盖分子设计、合成优化、分析纯化与机制验证的系统化共价化学发现平台，为合作伙伴提供从早期探索到候选化合物推进的一体化支持。
依托超过1000名具备共价抑制剂研发经验的发现化学家团队和1.6万种易得的共价化学相关合成砌块，RCS已交付从毫克级到公斤级累计18万余个共价化合物，并支持100余项客户合作项目及40余个临床前候选化合物（PCC）的推进。平台在共价弹头设计与应用方面积累了广泛经验，覆盖40类反应性基团，其中17类关键弹头可快速调用，从而能够针对不同靶点微环境与反应位点制定差异化分子设计策略。
在能力体系上，RCS将先进的合成、分析与纯化平台与机制导向研究深度结合，通过LC-MS驱动的共价筛选平台开展完整蛋白质质谱筛选、结合位点肽段解析以及细胞内共价筛选实验，实现对靶点结合与反应特异性的快速确认。同时，基于靶向蛋白质组学与化学蛋白质组学的方法，团队可系统评估细胞内靶点占有率及潜在脱靶结合风险，在早期阶段实现反应性、选择性与安全性的平衡优化。
在氟化学领域，药明康德RCS平台依托自2012年以来积累的专业经验，已覆盖20余类氟化反应，拥有1万余种含氟砌块，并建立了较完善的条件优化体系，可支持脱氧氟化、三氟甲基化、二氟烷基化、三氟甲硫基化等常见含氟官能团的引入，同时具备OCF3、N-CF3、SF5等高难度含氟基团的示范性合成经验。平台还可结合流动化学、光化学等技术协同，提高复杂底物和位阻底物反应的安全性、效率与可放大性，为从早期发现到工艺开发阶段的含氟小分子项目提供灵活而系统的化学解决方案。2026年发表的一项回顾显示，在2025年FDA批准的29款小分子药物中，有14款至少含有一个氟原子。
依托药明康德一体化CRDMO平台，RCS能够将共价化学创新与下游生物学评价及候选分子优化流程无缝衔接，帮助合作伙伴更高效地推进靶向共价抑制剂项目，从概念验证迈向可开发候选药物，为攻克传统难成药靶点提供稳定、可靠的研发支持。
关于药明康德
药明康德（股票代码：603259.SH / 2359.HK）是全球领先的“一体化、端到端”新药研发赋能平台。公司通过独特的“CRDMO”和“CTDMO”业务模式，不断降低研发门槛，助力合作伙伴提升研发效率，为患者带来更多突破性的治疗方案，早日实现“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景。