里程碑！皮下注射 siRNA 突破血脑屏障，阿尔茨海默病新药读出亮眼数据

Arrowhead 的 ARO-MAPT 通过皮下注射使健康志愿者脑脊液 Tau 蛋白最高平均降低 73%（个体最大 85%），借助 TfR1 抗体 Fab 偶联跨越血脑屏障；脂肪、肌肉、肺部等肝外递送接连取得临床进展，拓宽 siRNA 应用边界。

「祝贺 Arrowhead 团队！这是该领域的一项重大里程碑。」RNAi 领域先驱、Alnylam 创始 CEO John Maraganore 在社交媒体上如此评价。当天 Arrowhead Pharmaceuticals 公布：通过皮下注射，其 siRNA 疗法 ARO-MAPT 使健康志愿者脑脊液 Tau 蛋白水平在第 105 天最高平均降低 73%，个体最大降幅达 85%——为皮下注射 siRNA 跨越血脑屏障、在中枢神经系统实现靶点抑制提供了重要人体证据。

皮下注射突破血脑屏障

对阿尔茨海默病而言，血脑屏障是一道难以逾越的关卡，既保护中枢神经，也让药物递送格外困难。siRNA 可通过 RNA 干扰选择性降解疾病相关 mRNA，但分子难以自行穿过细胞膜与血脑屏障，此前常需鞘内注射等侵入性方式。2023 年 Alnylam 与再生元联合开发的 ALN-APP 经鞘内注射实现脑脊液相关生物标志物最高 90% 降低（C16 脂质偶联）。Arrowhead 的最新进展则为皮下注射递送至中枢提供了新的可能。

ARO-MAPT 采用 Arrowhead 的靶向 RNAi 分子（TRiM）递送平台，将 siRNA 与靶向转铁蛋白受体 1（TfR1）的抗体 Fab 片段偶联，利用受体介导的转运跨越血脑屏障。TfR1 在血脑屏障内皮细胞表面高度表达，Fab 片段识别并结合 TfR1，帮助偶联的 siRNA 通过血脑屏障并递送至脑组织目标细胞，有望解决传统全身给药难以入脑的难题。

显著且持续的 Tau 调控

ARO-MAPT 通过降解 MAPT 基因转录产生的 mRNA 减少 Tau 蛋白产生，有望延缓相关神经退行性疾病进展。在公布的 1/2a 期临床试验中：12.8 mg/kg 剂量组第 105 天脑脊液总 Tau 平均降低 73%（个体最大 85%）；2.1 与 6.4 mg/kg 剂量组分别平均降低 40% 与 69%；距末次给药已 90 天，Tau 水平仍明显下降，提示未来或可每 3 个月甚至更久给药一次。安全性方面，健康志愿者总体耐受良好，未报告严重治疗期间不良事件。不过研究仍处早期，主要为健康志愿者生物标志物结果，尚不能判断能否改善患者认知或延缓进展；Arrowhead 正在推进早期患者队列，预计 2027 年公布进一步数据。

不止大脑：siRNA 肝外递送加速突破

ARO-MAPT 是 siRNA 递送技术演进的缩影。过去 GalNAc 偶联确立了肝脏靶向；2026 年以来，脂肪（ARO-ALK7 双脂质偶联，第 8 周脂肪组织 ALK7 mRNA 平均降低 88%）、肌肉（诺华 del-brax 以 TfR1 抗体-siRNA 偶联物治疗 FSHD、达成生物标志物终点）、肺部（ARO-RAGE 以三齿小分子配体吸入给药，可溶性 RAGE 最大降低 90.2%）等方向接连取得临床进展。趋势清晰：不存在适用于所有组织的通用递送策略，不同组织需依其生物学特征采用不同配体、连接子与偶联设计。