订书肽临床生产破局：药明康德 WuXi TIDES 8 个月交付公斤级 GMP API

一个在其他 CDMO 无法破解多重挑战后转移至药明康德的 2 期三重订书肽项目，经 WuXi TIDES 一体化执行：6 周自主交付 25 公斤超高纯度 UAA、RCM 优化使粗品纯度提高 33%、钌残留降低约 75 倍，8 个月交付公斤级 GMP API，11 个月完成 2 期 CTM 放行。

多肽疗法已成为现代药物发现中日益重要的治疗模式，全球已有超过 100 款多肽药物上市。其中订书肽（stapled peptide）通过大环化修饰（如环合烯烃复分解反应 RCM）稳定 α-螺旋结构，拓展了多肽药物潜力，但临床规模生产面临非天然氨基酸（UAA）来源、RCM 转化率和金属残留控制等 CMC 挑战。一个生物技术公司的 2 期三重订书肽项目，既有工艺收率低且不稳定、催化剂用量高、残留控制困难，还需开发超高浓度注射制剂并按时交付临床试验物料（CTM）。

在其他 CDMO 无法破解多重挑战后，项目被转移至药明康德，由旗下 WuXi TIDES 平台以一体化方法推进。团队首先自主设计并开发两条非商业化 UAA 的合成路线，仅 6 周便交付 25 公斤纯度高于 99% 的 UAA，消除了外部供应不确定性；同时重新优化 RCM 工艺，通过调整溶剂体系、底物浓度和催化剂添加策略，在较强构象约束下提高了转化率、降低催化剂用量并使粗品纯度提高 33%。

针对残留钌控制，团队在 prep-HPLC 前实施柱前金属清除策略，将成品 API 中的残留钌较粗品降低约 75 倍，并延长色谱柱寿命、缩短纯化周期 30%。最终总收率提高超过 2 倍，在 8 个月内完成公斤级 GMP API 交付——对于一个含连续 RCM 反应、金属残留控制极具挑战的三重订书肽而言，工艺性能与临床供应准备度显著提升。

速度还来自并行 CMC 执行：在 GMP API 放大的同时，分析方法开发与验证同步推进；制剂团队约 5 周内筛选 30 多个处方原型，最终实现了浓度超过 100 mg/mL 的稳定注射用肽溶液。由于 UAA 供应、API 工艺、分析、处方与 CTM 生产协同推进，各环节无空档期，CTM 生产、包装与放行在 3 个月内完成，项目从转移到 2 期 CTM 放行共历时 11 个月。